关于同治帝的死因，历来众说纷纭，可以说已经成为一大历史疑案。比较通行的说法有两种，一是死于天花，一是死于花柳病。不过如果认真考究起来，这两种说法都很难成立。因为单纯生病，以帝王家的条件，是很难造成死亡的。也就是说，他的死亡另有原因。
说到天花，其实对于汉人来说，非常普通，很多汉人都感染过天花，但是死亡率并不高。但是对于满人就不同了。原来满人在北方，过的是游牧生活，不曾遭遇天花。入关之后，才感染天花。因为满人历史上未感染过天花，所以对天花的抵抗力很差，一是容易感染，再一是容易死亡。顺治帝就是死于天花。但是康熙时代就有了种痘预防天花的技术，而且清朝皇室一直在用这种技术预防天花。
同治帝有没有种过痘，没有这方面的史料记载，但是他感染天花的记载却很多，而且也得到中国第一历史档案馆中的一个重要史料的佐证，这个史料就是《同治进药簿》，通过对同治所用药物的研究，证明他得的确实是天花。不过，即使是天花，也不是不治之症，皇家拥有强大的御医团队，其技术力量早非顺治时代所能比，所以如果单纯是天花，不至于要了同治的命。
关于花柳病的说法，是很难成立的。一是同治帝深居宫禁之中，又有两位太后官制，他是很难有机会出去的，至于逛八大胡同，可以说纯粹是文人的无聊编造。可以说同治帝根本没有机会得这种病。退一步说，他即使得了这种病，御医也能治疗，不至于因此病死。
近读一篇《光绪外传》，有了新的发现。文中说，同治的天花经过治疗，在甲戌十二月初四那天，就已经结痂。皇宫上下一片欢欣，于是就搞了一个送痘神娘娘的活动，锣鼓喧天，甚是隆重。而且还请来太医院判李德给同治把脉，李德报大安，两宫太后都十分欢喜，于是重赏李德。谁知到了半夜，情况就发生急变，李德被急召入宫。他看到的景象跟白天大不相同，只见皇帝脸色大变，特别是白天结痂的痘痘突然发生溃陷，李德不知就里，但知道已经回天乏力。不久，宫中就传出皇帝驾崩的消息。
这样的病情急变，肯定是有原因的。据知情人透露，晚间发生了这样一件事。同治的皇后孝哲毅皇后，乃是慈安皇后和同治选定的，慈禧看中的是侍郎凤秀的女儿，最后由于同治的坚持，才选定了孝哲毅皇后，对此慈禧耿耿于怀，所以对皇后百般刁难。初四这天，不知什么原因，皇后遭到慈禧的呵斥，她于是偷偷来到同治养病的乾清宫向丈夫诉苦。谁知这事被慈禧知道了，她就偷偷尾随在皇后的身后。慈禧到宫门，太监要向皇帝禀报，慈禧赶忙摆手制止，并脱掉鞋子，贴近帘幕偷听。只听皇后边哭边诉说受慈禧欺凌之苦，同治安慰说：“你且忍耐，终会有出头之日。”外面偷听的慈禧怒不可遏，拉开帘幕，冲进去一把抓住皇后的头发，就往外扯，另一只手还不停地鞭打皇后。慈禧还同时下令内廷大杖伺候。同治眼见爱妻被鞭打凌辱，又是害怕，又是心疼，一急就从床上滚了下来，立马昏厥过去。虽然后来同治苏醒过来，但是天花复发，很快就死掉了，慈禧还硬说是同治房帏不谨造成的，把责任推给了皇后。皇后悲痛欲绝，两个月以后吞金殉情。
这段记载虽不属正史，但从情理上考究比较符合情理，其中情节也非常符合慈禧的行事风格。人都说“虎毒不食子”，而这位慈禧是儿子媳妇通吃。大清国落到这个女人手里，焉有不败之理！