ABO溶血病多在第二胎发生，但也可部分发生在第一胎。这是由于自然界存在着与A(B)抗原相类似的物质，O型血母亲在孕前常已接触到，随后这些类似血型抗原物质可刺激O型血母亲产生A(B)抗体，当母亲怀孕后此抗体可通过胎盘进入胎儿体内而引起溶血。不过新生儿溶血病的发生的机会和严重程度，会随着胎次的增加而增加。这是因为流产的母亲产道会发生破损，被打掉胎儿的血液会进入母亲体内，母亲被“致敏”后，体内产生了抗A或B抗体，那么在下次妊娠时胎儿发生新生儿溶血病的几率就会增大很多，一旦出现，程度也会比较严重。
新生儿溶血病既然是夫妻血型不合造成的，那么是否每个人都要跟血型相同的人结婚呢？答案显然是否定的。夫妻血型不合现象很普遍，所以新生儿溶血病也很常见，该病症状有轻有重，婴儿常于生后24小时以内或第二天出现黄疸，并迅速加重，但因为婴儿体内来自母亲的抗体每天在消耗，所以症状会逐渐好转。该病一般都能及时发现，依病情需要通过光照、药物、补充铁剂或输血治疗，几乎都能治愈，不会对孩子未来的健康造成影响。
夫妻双方有上述血型的情况，可以通过孕前和孕期检查并及时干预减少新生儿溶血病的发生。如在孕前被查出血型抗体效价高者可在孕前先进行中药治疗来降低抗体，预防怀孕后宝宝患ABO溶血病。即使孕前没有做过抗体检测，也可以通过定期查孕后抗体效价来预防，第一次孕16周开始查抗体，第二次孕28～30周，以后2～4周查一次，自抗体效价增高时开始给予孕妇口服中药，每日一剂至分娩。这种方法不会对胎儿造成伤害，同时又会有效降低母体抗体的产生，避免重度溶血的产生。
