秦统一天下后，与王绾、冯劫议定尊秦王政为皇帝，并制定有关的礼仪制度。被任为丞相。他建议拆除郡县城墙，销毁民间的兵器；反对分封制，坚持郡县制；又主张焚烧民间收藏的《诗》、《书》等百家语，禁止私学，以加强中央集权的统治。还参与制定了法律，统一车轨、文字、度量衡制度。李斯政治主张的实施对中国和世界产生了深远的影响，奠定了中国两千多年政治制度的基本格局。
1.废分封
周统一以后，周文王、周武王封的子弟很多，后来一个个都疏远了，互相视为仇敌，经常发生战争，周天子也不能禁止。郡县，天下才得以安宁。秦始皇也认为，天下已经统一了，再立许多国，不利于统一，安宁也没有保障，所以支持李斯的意见。于是，他把全国分为三十六郡，郡以下为县。郡县制比之分封制是一个进步，有利于国家的统一。
这一整套中央集权制度，从根本上铲除了诸侯王国分裂割据的祸根，对巩固国家统一，促进社会发展起了积极作用。所以，这一制度在秦以后的帝制社会里一直沿用了近两千年。
2.统一文字
公元前221年，秦始皇接受丞相李斯“书同文字”的建议，命令这个禁用各诸侯国留下的古文字，一律以秦篆为统一书体。统一后的中国急需一种统一的官方文字。李斯便奉秦始皇之命制作这种标准字样，这便是小篆。而关于小篆的由来，许慎在《说文解字·叙》中说：李斯等人在奉秦始皇之命制作标准字样时，“皆取史籀大篆或颇省改，所谓小篆者也”。而小篆的名称也是为了尊崇大篆而卑称其“小”的。紧接着，为了推广统一的文字，李斯亲作《仓颉篇》七章，每四字为句，作为学习课本，供人临摹。不久，李斯又采用秦代一个叫程邈的小官吏创造的一种书体，打破了篆书曲屈回环的形体结构，形成新的书体——隶书。从此，隶书便作为官方正式书体，始于秦，盛于汉，直到魏晋楷书流行才渐被取而代之。但作为书法艺术，篆书、隶书因其独具一格，深受后人喜爱。中国书法四大书体真、草、隶、篆，隶、篆占其半壁江山，这全是李斯的功劳。
3.统一度量衡
秦朝建立后，为了不使其影响王朝的经济交流和发展，李斯上奏皇帝，建议废除六国旧制，把度量衡从混乱不清的状况下明确统一起来，得到了秦始皇的允许。度制以寸、尺、丈引为单位，采用十进制计数；量制则以合、升、斗、桶为单位，也采用十进制计算；衡制则以铢、两、斤、钧、石为单位，二十四铢为一两，十六两为一斤，三十斤为一钧，四钧为一石固定下来。为了有效地统一制式、划一器具，李斯又从制度上和法律上采取措施，以保证度量衡的精确实施。
这是秦王统一中国，李斯位居丞相之后的又一功绩。而它的影响不言而喻。几千年来，无论朝代更迭，这种计量方法从无更改，生活当中依然还有它的身影。
4.统一货币
公元前210年，即秦始皇三十七年，李斯向秦始皇上了最后一道重要的奏折：废除原来秦以外通行的六国货币，在中国范围内统一货币。此举虽然对秦王朝的经济发展已无大用，但对后世的影响大。在李斯的主持下，货币规定了以黄金为上币，以镒为单位，每镒重二十四两，以铜半两钱为下币，一万铜钱折合一镒黄金。并严令珠玉、龟、贝、银、锡之类作为装饰品和宝藏，不得当作货币流通。同时，规定货币的铸造权归国家所有，私人不得铸币，违者定罪等。李斯此举被后人认为是经济史上的一个创举。而当初他所主持铸造的圆形方孔的半两钱（俗称秦半两）因其造型设计合理、使用携带方便，一直使用到清朝末年。
5.修驰道车同轨
为了政令畅通，物资交流便利，李斯又立刻建议让全国的车轨统一，并在全国范围内修筑驰道。就这样，一场大规模的统一车轨、修筑驰道的运动在全国展开。李斯以京师咸阳为中心，陆续修建了两条驰道，一条向东通到过去的燕、齐地区（今河北、山东一带），一条向南，直达吴楚旧地（今湖北、湖南、江苏、浙江等地）。这种驰道路基坚固，宽50步，道旁每隔三丈种青松一株。后又修筑“直道”，由九原郡直达咸阳，全长1800余里。又在今云南、贵州地区修筑“五尺道”，以便利中原和西南地区的交通。在湖南、江西一带，修筑攀越五岭的“新道”，便利通向两个地区的交通。就这样，一个以咸阳为中心的四通八达的交通网把全国各地联系在一起。同时，为与道路配套，李斯还规定车轨的统一宽度为六尺，以此保证车辆的畅行无阻。