陆逊虽身在军中，但心系国家大事，常上疏发表自己的看法。而这些是导致他死亡的原因吗?
当时法律过严，陆逊建议宽法待下。便上书说：“臣以为科法严峻，下犯者多。顷年以来，将吏罹罪，虽不慎可责，然天下未一，当图近取，小宜恩贷，以安下情。且世务日兴，良能为先，自非奸秽人身，难忍之过，乞复显用，展其力效。此乃圣王忘过记功，以成王业。昔汉高舍陈平之愆，用其奇略，终建勋祚，功垂千载。夫峻法严刑，非帝王之隆业;有罚无怒，非怀远弘规也”。
孙权性多疑，晚年更甚。他设立中书校事监察各级官吏，而校事吕壹等恃宠弄权，离间君臣，擅作威福，挟嫌报复，且手段又十分残忍，使许多大臣人人自危，敢怒而不敢言。即使是陆逊也不敢尽言直谏，只能与潘浚窃窃私议，“言至流涕”。后吕壹事发，孙权诛杀吕壹，深以自责。
赤乌七年(244)正月，孙权在前任丞相顾雍死后，任命陆逊为丞相。诏书曰：“朕以不德。应其践运，王涂未一，奸宄充路，夙夜战惧，不遑鉴寐。惟君天资聪睿，明德显融，统任上将，匡国弥难。夫有超世之功者，必应光大之宠;怀文武之者，必荷社稷之重。昔伊尹隆汤，吕尚翼周，内外之任，君实兼之。今以君为丞相，使使持节守太常傅常授印绶。君其茂昭明德，修乃懿绩，敬服王命，绥靖四方。于乎!总司三事，以训群寮，可不敬欤，君其勖之!其州牧都护领武昌事如故”。
陆逊素有先见之明。当初暨艳大造营府，陆逊为此多次相劝，避免遭祸。还对诸葛恪说：“在我前者，吾必奉之同升;在我下者，则扶持之。今观君气陵其上，意蔑乎下。非安德之基也”(《三国志·吴书·陆逊传》)。广陵杨竺少获声名，而陆逊却言之终败。这些，都被陆逊言中。
不久，陆逊卷入孙权两子——太子孙和与鲁王孙霸的斗争，陆逊站在太子一边。孙权听信谗言，遂有废黜太子之意。陆逊屡次上疏陈述嫡庶之分，他说：“
太子为皇位正统继承人，地位应稳如磐石，鲁王为藩臣，应当在荣宠赐赏和地位上与太子有所差别，这样他们各得其所，上下才能得到安宁。为臣谨向陛下叩首流血，陈述己见。”他还要求到建业当面申述自己的意见，因而得罪了孙权。太子太傅吾粲、太常顾谭也多次上疏辨嫡庶之义，反对废嫡立庶。但是，孙权既不许陆逊还都，又以亲附太子的罪名处陆逊外甥顾谭、顾承、姚信等流徙。太傅吾粲因几次与陆逊通信，竟被下狱处死。
孙权还多次派中使前去责骂陆逊，陆逊忧伤过度，于赤乌八年(245年)二月含恨而亡，终年六十三岁。陆逊死后，家无余财。陆逊长子陆延早亡，次子陆抗袭爵。陆抗亦有大将之才，为吴国后期最著名的将领。然而从陆逊之子陆抗的任职态度以及陆机所著《辩亡论》还有孙权并未对陆家进行打击行动看来，孙陆二家情谊仍然十分深厚，陆氏对孙权亦持肯定态度，不因孙权老年昏虐而有所怨言。
景帝孙休继位时，追谥陆逊为昭侯。